نقش XIAP در پیشبرد متاستاز سلولهای سرطان مثانه از طریق یوبیکوئیتینه کردن YTHDC1
زمانی که تومور بدخیم مثانه به غدد لنفاوی یا سایر اندامهای بدن گسترش یابد، علائمی مانند تورم پاها و درد استخوانی بروز پیدا میکنند. همچنین سرطان مثانه و درد پا نشاندهنده پیشرفت بیماری و فشار تومور بر اعصاب و عروق لگنی است که موجب بروز علائمی مانند گزگز یا درد منتشرشونده به پاها میشود.
پروتئین مهارکنندهی آپوپتوز وابسته به کروموزوم X (XIAP)، یکی از اعضای خانواده IAP، در انواع مختلفی از تومورها بیشبیان میشود و نقش مهمی در پیشرفت تومور دارد. شواهد فزایندهای نشان میدهند که XIAP موجب متاستاز سرطان مثانه میشود، اما مکانیسم زیرساختی آن بهخوبی شناخته نشده است. خوانشگر N6-متیلآدنوزین RNA (m6A) یعنی YTHDC1، فرایندهایی نظیر splice شدن RNA، انتقال هستهای و پایداری mRNA را تنظیم میکند و به عنوان هدفی بالقوه در درمان سرطان مطرح است؛ با این حال، لیگاز E3 یوبیکوئیتینی آن تاکنون معرفی نشده است.
در این مطالعه، با غربالگری پروتئینهایی که به طور اختصاصی با XIAP تعامل دارند، YTHDC1 به عنوان زیرلایهی تخریب آن شناسایی شد. بیان اکتوپیک (ectopic) XIAP موجب تخریب YTHDC1 شد، و حذف ژنی XIAP باعث افزایش بیان YTHDC1 گردید، که خود منجر به مهار متاستاز در سرطان مثانه شد. افزون بر این، YTHDC1 با ناپایدارسازی mRNA ژن متالوپروتئیناز ماتریکسی ۲ (MMP-2)، بیان آن را کاهش داد. نتایج این آزمایشها نشان میدهد که XIAP از طریق یوبیکوئیتینه کردن YTHDC1، به تنظیم مثبت بیان MMP-2 پرداخته و موجب ارتقای متاستاز در سرطان مثانه میشود.
در مجموع، این یافتهها نقش کلیدی XIAP در تنظیم YTHDC1 را نشان میدهند و محور XIAP/YTHDC1/MMP-2 را بهعنوان هدفی نویدبخش برای درمان سرطان مثانه برجسته میکنند.
در مجموع، این مطالعه دیدگاههای تازهای دربارهی مکانیسم اثر XIAP در تنظیم متاستاز سرطان مثانه ارائه میدهد و بهویژه نشان میدهد که XIAP بهعنوان یک لیگاز E3 جدید برای YTHDC1 عمل میکند. مطالعات عملکردی ما نشان دادهاند که XIAP با کاهش سطح YTHDC1، منجر به افزایش بیان MMP-2 شده و متاستاز سلولهای سرطان مثانه را تقویت میکند. این یافتهها نقش کلیدی XIAP در تنظیم YTHDC1 را تأیید میکنند و نشان میدهند که محور XIAP/YTHDC1/MMP-2 نقش مهمی در سرطان مثانه ایفا میکند.
ارسال نظر