هدف قرار دادن SphK1/2 توسط SKI-178 که باعث مهار رشد سلول های سرطانی پروستات می شود.
SKI-178 یک مهارکننده قوی اسفنگوزین کیناز-1 (SphK1) و SphK2 است. SKI-178 در غلظت‌های IC50 در محدوده 1.8 تا 0.1 میکرومولار در رده‌های سلولی سرطانی حساس و مقاوم به چند عامل (مانند سلول‌های MTR3، NCI-ADR و HL60/VCR)، سیتوتوکسیک است. SKI-178 آپوپتوز را به روشی وابسته به CDK1 در رده های سلولی لوسمی میلوئید حاد انسانی القا می کند.اسفنگوزین کیناز 1 آنزیمی است که در انسان توسط ژن SPHK1 کدگذاری می شود. اسفنگوزین کیناز 1 فسفریله اسفنگوزین به اسفنگوزین-1-فسفات (S1P). SK1 به طور معمول یک پروتئین سیتوزولی است اما برای غشاهای غنی از فسفاتیدات (PA)، محصول فسفولیپاز D (PLD) استفاده می شود. اسفنگوزین-1-فسفات (S1P) یک پیام رسان لیپیدی جدید با عملکردهای درون سلولی و خارج سلولی است. از نظر درون سلولی، تکثیر و بقا را تنظیم می کند و از نظر خارج سلولی، لیگاند EDG1 است. محرک های مختلف با فعال شدن اسفنگوزین کیناز (SPHK)، آنزیمی که فسفوریلاسیون اسفنگوزین را کاتالیز می کند، سطح سلولی S1P را افزایش می دهد. مهارکننده‌های رقابتی SPHK تشکیل S1P را مسدود می‌کنند.
اسفنگوزین کینازها (SphK)، از جمله SphK1 و SphK2، آنزیم های مهمی هستند که باعث پیشرفت سرطان پروستات می شوند. SKI-178 یک مهارکننده دوگانه SphK1/2 جدید و بسیار قوی است. تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک و نتایج حاصل از بافت‌های ناحیه ای نشان داد که هر دو SphK1 و SphK2 در بافت‌های سرطان پروستات انسان تنظیم مثبت می‌شوند. بیان بیش از حد نابجای SphK1 و SphK2، توسط ساختارهای لنتی ویروسی، تکثیر و مهاجرت سلول های سرطانی اولیه پروستات را ترویج کرد. در سلول‌های اولیه سرطان پروستات انسانی و رده‌های سلولی نامیرا، SKI-178 به شدت از زنده‌مانی سلولی، تکثیر، پیشرفت چرخه سلولی و مهاجرت سلولی جلوگیری کرد و باعث مرگ سلولی قوی و آپوپتوز شد. SKI-178 عملکرد میتوکندری را مختل کرد، باعث دپلاریزاسیون میتوکندری، تولید ROS و کاهش ATP شد. علاوه بر این، SKI-178 فعال سازی Akt-mTOR را مهار کرد و فعال سازی JNK را در سلول های سرطان پروستات القا کرد. برعکس، یک ساختار فعال Akt1 یا مهارکننده‌های دارویی JNK، سمیت سلولی ناشی از SKI-178 را در سلول‌های سرطان پروستات کاهش داد. در داخل بدن، تزریق داخل صفاقی روزانه یک دوز از SKI-178 به شدت رشد PC-3 را در موش‌های nude مهار کرد. به طور کلی در این مطالعه نشان داده شده است که هدف قرار دادن SphK1/2 توسط SKI-178، رشد سلول های سرطانی پروستات را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی مهار میکند.
ارسال به دوستان