PROX1: محرک اولیه تغییرپذیری طیف سلولی در سرطان پروستات
Lineage plasticity یا تغییرپذیری طیف سلولی، بهعنوان یکی از عوامل تعیینکننده مهم در مرگزایی و مقاومت نسبت به مهارکنندههای مسیر گیرنده آندروژن (AR) در سرطان پروستات شناخته میشود. این تغییرپذیری یک طیف پیوسته دارد که شامل تومورهایی با فعالیت پایین AR، تومورهای فاقد AR که برنامه نورواندوکرینی سرطان پروستات (NEPC) را بیان نمیکنند، و تومورهای NEPC فاقد AR میشود.
عواملی که در مراحل اولیه تغییرپذیری طیف سلولی افزایش مییابند، بهخوبی مشخص نشدهاند. روشنسازی این عوامل برای شناسایی تومورهایی که در حال تجربه تغییرپذیری طیف سلولی هستند یا در معرض آن قرار دارند، ضروری است.
تحلیل یکپارچه این مطالعه از نمونههای تومور بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک، زنوگرافتهای مشتقشده از بیماران و مدلهای سلولی نشان داد که PROX1 در مراحل ابتدایی طیف تغییرپذیری رده سلولی افزایش مییابد و با کاهش فعالیت AR در تومورها، بهتدریج سطح آن بیشتر میشود.
همچنین دریافتند که متیلاسیون DNA یکی از تنظیمکنندههای اصلی بیان PROX1 است. سرکوب PROX1 در انواع DNPC و NEPC موجب کاهش بقای سلولی شده و بر آپوپتوز و تمایز سلولها تأثیر میگذارد، که نشاندهنده اهمیت عملکردی این ژن است.
PROX1 به طور مستقیم با روشهای رایج توسعه دارو قابل هدفگیری نیست. با این حال، خالصسازی ایمونولوژیک با تمایل بالا نشان داد که هیستوندیاستیلازها(HDACs) از جمله پروتئینهای اصلی تعاملکننده با PROX1 هستند.
مهار HDAC، سبب کاهش PROX1 شده و سرکوب PROX1 را در DNPC و NEPC تکرار میکند.
یافتههای نشان دادند که PROX1 یکی از عواملی است که در مراحل اولیه انعطافپذیری نوع سلولی فعال میشود و در سراسر طیف انعطافپذیری نوع سلولی در سرطان پروستات، هدفی قابل توجه برای مطالعات بیشتر بهشمار میآید. شناسایی افزایش بیان PROX1 در تومورها میتواند به تفکیک بیماران در معرض خطر بالای ابتلا به انواع پیشرفتهتر و تمایزیافتهتر سرطان پروستات مانند DNPC یا NEPC کمک کند. افزون بر این، نتایج نشان دادند که هدفگیری PROX1 از طریق مهارکنندههای HDAC، رویکردی منطقی برای درمان تومورهایی است که در تغییرپذیری طیف سلولی سرطان پروستات قرار دارند، بیان PROX1 در آنها افزایش یافته و وابستگی به AR را از دست دادهاند.
در مجموع، نتایج نشان دادند که PROX1 موجب بروز تغییرپذیری رده سلولی میشود و مهار HDAC رویکرد درمانی امیدوارکنندهای برای درمان تومورها در سراسر طیف تغییرپذیری رده سلولی بهشمار میآید.
ارسال نظر