هر روز یک مقاله، پنجشنبه 22 مرداد سال 1405
عنوان: مداخله دوگانه متابولیک–ایمنی با واسطه نانوذرات، سرکوب سیستم ایمنی را در سرطان مثانه مهاجم به عضله معکوس می‌کند.

سرطان مثانه مهاجم به عضله (MIBC) یکی از بدخیمی‌های تهاجمی دستگاه ادراری است که با ریز‌محیط توموری به‌شدت سرکوبگر سیستم ایمنی شناخته می‌شود. اختلال در متابولیسم سلول‌های توموری نقش مهمی در ایجاد این شرایط دارد. در این میان، آنزیم NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) با پایدار کردن تنظیم‌کننده اصلی متابولیسم، یعنی HIF-1α، موجب فعال شدن فاکتور رونویسی SIX1 می‌شود. بدین‌ترتیب، محور پیام‌رسانی NQO1/HIF-1α/SIX1 شکل می‌گیرد که با ایجاد بازبرنامه‌ریزی متابولیک، به رشد تومور و فرار آن از سیستم ایمنی در MIBC کمک می‌کند. با وجود اهمیت این محور، تاکنون درمان هدفمندی که بتواند هم‌زمان این ارتباط میان متابولیسم و سیستم ایمنی را مختل کند، در بالین در دسترس نبوده است.
در این مطالعه، پژوهشگران یک نانوسامانه زیست‌تقلیدی پوشیده‌شده با غشای ماکروفاژ به نام MMP@siN/NC طراحی کردند. این سامانه با هدف انتقال هم‌زمان siRNA اختصاصی علیه NQO1 (siNQO1) و مهارکننده مولکولی کوچک SIX1 موسوم به NCGC ساخته شد. هسته هیبریدی PEG-PDLLA/DOTAP موجود در این نانوسامانه، با افزایش زمان گردش آن در خون، بهبود هدف‌گیری تومور، افزایش ورود به سلول‌ها، تسهیل فرار از اندوزوم و آزادسازی مؤثر و هم‌افزای عوامل درمانی، عملکرد آن را تقویت می‌کند.
در مطالعات in vitro، نانوسامانه MMP@siN/NC سمیت قابل‌توجهی علیه سلول‌های MIBC ایجاد کرد و موجب القای قوی مرگ سلولی ایمنی‌زا (ICD) شد. همچنین، با مهار محور NQO1/HIF-1α/SIX1، گلیکولیز هوازی و فعالیت چرخه اسید تری‌کربوکسیلیک (TCA) در سلول‌های توموری کاهش یافت. این تغییرات متابولیک در نهایت باعث تقویت پاسخ ایمنی ضدتوموری، از جمله بلوغ سلول‌های دندریتیک، قطبی‌شدن ماکروفاژها به سمت فنوتیپ M1 و فعال شدن سلول‌های T اختصاصی تومور شد.
در مطالعات in vivo و در مدل‌های حیوانی MIBC زیرجلدی، MMP@siN/NC توانست رشد تومور را به‌طور چشمگیری مهار کند. علاوه بر این، درمان موجب ایجاد اثر آبسکوپال سیستمیک شد؛ به این معنا که پاسخ ایمنی ضدتوموری می‌توانست در محل‌های توموری دور از ضایعه اولیه نیز مشاهده شود. همچنین، این درمان باعث ایجاد حافظه ایمنی ضدتوموری پایدار شد. ترکیب MMP@siN/NC با مهارکننده نقطه کنترلی ایمنی ضد-CTLA-4 (αCTLA4) نیز اثر ضدتوموری هم‌افزایی قابل‌توجهی نشان داد.
از همه مهم‌تر، در یک مدل ارتوتوپیک MIBC که شباهت بیشتری به شرایط بالینی واقعی بیماری دارد، نانوسامانه تجمع مؤثری در بافت تومور نشان داد و توانست اثر درمانی قابل‌توجهی ایجاد کند، بقای حیوانات را افزایش دهد و در عین حال از پروفایل ایمنی مطلوبی برخوردار باشد.
در مجموع، این مطالعه نشان می‌دهد که محور NQO1/HIF-1α/SIX1 یکی از عوامل مهم و قابل‌هدف‌گیری در ارتباط میان بازبرنامه‌ریزی متابولیک و سرکوب سیستم ایمنی در MIBC است. نانوسامانه MMP@siN/NC نیز یک راهبرد درمانی نوین و بالقوه قابل‌ترجمه ارائه می‌کند که با مهار هم‌زمان متابولیسم تومور و فعال‌سازی مجدد سیستم ایمنی ضدتوموری، می‌تواند زمینه را برای درمان مؤثرتر MIBC فراهم کند.
لینک مقاله:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42190515/
DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124335