هر روز یک مقاله، پنجشنبه 8 مرداد 1405

عنوان: آدنوویروس انکولیتیک Ad-VT از طریق فعال‌سازی وابسته به cAMP مسیر AMPK-Raptor و القای توقف چرخه سلولی در مرحله G2/M، رشد سرطان مثانه را مهار می‌کند.

سرطان مثانه همچنان یکی از علل اصلی مرگ‌ومیر ناشی از سرطان است و گزینه‌های درمانی مؤثر برای آن محدود هستند. این مطالعه به بررسی اثربخشی ضدتوموری و مکانیسم عملکرد Ad-VT، یک آدنوویروس انکولیتیک با اختصاصیت دوگانه که ژن آپوپتین (Apoptin) را تحت کنترل پروموتر hTERT بیان می‌کند، در سرطان مثانه پرداخت. در مطالعات درون‌کشتگاهی (in vitro)، Ad-VT به‌طور انتخابی سلول‌های سرطان مثانه (UM-UC-3، T24، 5637 و RT4) را از بین برد، در حالی که سلول‌های طبیعی اپیتلیال مجاری ادراری (SV-HUC-1) تا حد زیادی حفظ شدند. این ویروس اثر سیتوتوکسیک وابسته به دوز از خود نشان داد، به‌طوری‌که در غلظت 100 MOI، حدود 70 درصد مهار رشد در سلول‌های 5637 مشاهده شد. Ad-VT با متوقف کردن چرخه سلولی در مرحله G2/M موجب مهار تکثیر سلول‌های سرطانی شد. این اثر با کاهش بیان سیکلین B1 و cdc2 و افزایش بیان p-cdc2 و p21 همراه بود. از نظر مکانیسم مولکولی، Ad-VT باعث افزایش سطح cAMP داخل سلولی شد که در نتیجه آن مسیر AMPK–Raptor–mTOR فعال گردید. نقش این مسیر با استفاده از مهارکننده‌های اختصاصی Dorsomorphin و ESI-09 و همچنین خاموش‌سازی ژن‌ها با siRNA تأیید شد؛ به‌گونه‌ای که مهار این مسیر موجب رفع توقف چرخه سلولی در مرحله G2/M و کاهش اثر سیتوتوکسیک Ad-VT گردید. در مطالعات درون‌تنی (in vivo)، تزریق داخل‌توموری Ad-VT رشد تومورهای زنوگرافت UM-UC-3 را به‌طور قابل‌توجهی مهار کرد، بقای حیوانات را افزایش داد، میزان آپوپتوز را بالا برد و هم‌زمان تکثیر سلول‌های توموری را کاهش داد. نکته مهم اینکه، مهار AMPK اثرات ضدتوموری Ad-VT را به‌طور قابل‌توجهی تضعیف کرد. در مجموع، نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که Ad-VT از طریق فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ وابسته به cAMP شامل AMPK–Raptor–mTOR و ایجاد توقف چرخه سلولی در مرحله G2/M، فعالیت ضدتوموری قوی و اختصاصی علیه سرطان مثانه اعمال می‌کند. این یافته‌ها از پتانسیل درمانی Ad-VT به‌عنوان یک رویکرد نوین برای درمان سرطان مثانه حمایت می‌کنند.

لینک مقاله: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41619809/